背景与结果 9月17号FDA召开了关于辉瑞疫苗增强针也就是第三针的专家会议。这是增强针批准过程中非常关键的一步，也是非常重要的讨论。 美国如果要推广增强针，不是说随便哪个人跑出来说明天大家撸起袖子打第三针就开始的。有几个很重要的步骤。 第一个步骤是FDA要批准，当然批准之前需要药企把相关的数据递交上去。比如辉瑞的说法是我递交了sBLA。BLA是一个生物制剂药品的FDA审核申请，比如新冠疫苗要作为一个普通疫苗正式上市，那你要递交BLA。辉瑞之前的BLA批准了，它的新冠疫苗已经是正式上市的疫苗，不再是紧急使用授权的疫苗。对于已经上市的药物，有时候你要改剂量，改疗程，这时候药厂递交的就是sBLA。辉瑞这次是申请用第三针作为增强针，所以它递交了sBLA。 药企递交之后，FDA会做自己的评估，然后要给答复，是通过还是不通过。通不通过这个是FDA做决定的。但有些时候，有效药物递交上来的数据，FDA认为需要再参考外部专家的意见，就会召开这样的专家会议。 一般来说，会议出现的背景是数据让FDA认为需要更多讨论，特别是让独立的专家们提供一些建议与看法，算是集思广益。如果数据非常好或非常差，那一般是不会开，因为没太大必要，不影响最后决定。 增强针开专家会议，数据方面想参考外部意见，应该是考量之一。之前增强针的各种数据，特别是关于现在需不需要增强针方面的，疫苗有效性有没有下降，不同的研究有很多不一致，所以召集专家会议可以对这些数据做个讨论分析。 另外一个非常重要的因素，甚至可能是更重要的一点，是新冠疫苗的一切变化都非常引人注目。美国增强针的提议在过去一个月不仅是引发大量关注，还引发了很多争议。FDA是负责药品审核监管的部门，它必须要维持自己决策的科学性、公正性。召开一个公开的专家会议，可以让FDA专注于讨论增强针的科学性问题。也可以让公众确信，无论最后FDA做出的决定是什么，这是基于科学数据，而不是其它因素。 所以周五的专家会议不决定增强针是否通过。审核增强针的决定权还是在FDA。但一般来说，FDA会尊重专家会议的意见。然后，FDA通过只是增强针的一个步骤，还有一步是CDC的ACIP要同意开始使用。从某种程度上说，增强针的问题上，CDC的ACIP的作用甚至更大，因为它不仅是确认什么时候开始使用增强针，还负责确认谁需要使用。 因此，增强针的问题不是FDA专家会结束就结束了，甚至不是FDA批准就批准了。而CDC的ACIP计划在9月22-23号开会，所以很可能至少要到那个时候才会有基本的结论。 以上是一些增强针审批流程的背景。那在这一个背景下，专家会议的最后结果是什么呢？ 专家们一致投票同意在65岁以上与高危人群的辉瑞接种人群中使用增强针（间隔至少6个月）。这是修改过适用人群后的投票结果。最初的投票问题是所有16岁以上人群，以绝对多数专家反对而告终。其实在投票前的讨论中，很多专家都表示了对这个非常宽广的适用人群非常不感冒。所以在初次投票前就提出可以如何修改问题，让专家们得出一个比较一致的推荐。 此外，这个增强针被修改成紧急使用授权，不再是辉瑞之前申请正常上市的sBLA。这点也反应了会议上对第三针数据方面的疑虑。 总的来说，最后的结果比较合理，也更符合现在的数据支持。当然FDA不一定要遵从专家投票结果，可以做改动。但应该不会有大动，至少不至于改回到最开始提出的16岁以上全批。除了FDA接下来要正式批准外，CDC ACIP还要做推荐。后者现在定了22-23号开会。这已经确认美国政府提出的20号打增强针计划不可能按期实施。可以预计接下来几天，美国政府的相关人员将继续被迫解释为什么当初定20号是对的以及为什么现在20号不行了也是对的。 具体数据 再来看看在这个会议里分析到的主要数据。最近增强针的消息特别多，一会就有一个研究说疫苗有效性出现什么变化了，需要增强针了。很多国家也批准了增强针，但我们非常缺乏一个全面讨论增强针数据、政策的公开过程。从这点上来说，FDA召开了这样一个专家会议，本身就非常有意义。这个会议投票结果可能只会直接影响美国一个国家的增强针政策。但里面的很多数据、信息，对全世界关心新冠增强针的人，都有帮助。 这次会议中涉及的数据资料有四个部分。 首先是CDC流行病学数据，包括它总结的一些疫苗有效性跟踪数据。这个主要是针对美国这里的，也是整个讨论的基础。现在讨论增强针，很多人很喜欢向前看，喜欢说某个国家在我们前面，我们就要看那个国家的数据。这么说一定道理，但要注意一点，你最后要解决的问题是眼下的，是你自己国家地区的，别的国家或者某个国家，不一定能代表你要遇到的情况。像美国讨论增强针，基础应该是美国这里疫情，美国现在的疫苗有效性维持状况。所以CDC的流行病学数据，包括疫情状况与疫苗有效性跟踪，是非常重要的。 从这些数据来看，美国的疫情主要还是由未接种疫苗的人在传播病毒。然后疫苗防护轻症或无症状感染的有效性在降低，具体降低多少不同研究不一样。但防护重症的有效性仍然维持在很高的水平，甚至可以说，现在没有充足甚至是有一点一致性的证据说，疫苗防护重症的作用在明显下滑。 从CDC的数据分析来看，增强针在美国不是一个很急迫的事情，特别是要针对所有人群的增强针，那么必要性就更低了。 第二个资料是来自一位英国的专家。他也是在周一柳叶刀上反对增强针的意见论文的作者之一。还有两位作者是FDA即将离职的官员。那篇文章收集了很多真实世界研究，发现大多数研究显示疫苗有效性仍然很好，不需要增强针。但会议上只是简略带过了柳叶刀上的分析，他讲的重点不是分析疫苗有效性或增强针的研究结果，他是在讨论分析真实世界里疫苗有效性，需要注意什么。疫苗有效性最准确的研究肯定是三期临床试验，到真实世界追踪疫苗有效性，会有各种干扰因素，造成你的结果不准。这位专家没有讲太多数据，但他提供了非常重要的一个背景思考，就是你看疫苗有效性下降或增强针效果很好，这些数据，如果是来自真实世界分析，一定要考虑有什么干扰因素。 第三个是以色列的数据。这是以色列的研究人员与卫生官员亲自来讲的。主要是周三发表在新英格兰医学杂志上的以色列增强针数据。根据以色列的研究，打了增强针后，感染的风险下降了10倍，对重症也有显著提高。如果以他们之前的研究，认为辉瑞现在的有效性下降到50%，这种风险下降对应的是有效性提高到95%，与临床试验时的结果类似。重症风险也下降了10倍，如果之前防重症有效性时80%，可以增强到97%。 第四部分是辉瑞和FDA分别分析辉瑞增强针的相关数据。这里面很大一部分是增强针的免疫桥接。也就是辉瑞300多人的增强针免疫反应与安全性数据。这300多人绝大多是是18-55岁的人，有十几个是60岁以上的老年人。 从抗体反应上来看，打完第三针后抗体确实拉升到比第二针后高峰还高的程度。从安全性上看，打完后的常见不良反应与第二针后的类似。有一个腋下淋巴结肿大的比例有增加。这里可能有报告方式不同的影响。因为辉瑞三期临床试验里淋巴结肿大不是调查问卷里的，是受试者自己报告。这就可能有漏报，像它的统计是0.4%的人有，人家Moderna是直接提问的，比例是16%。现在增强针提到到5%了，不一定是真的比例提高10倍多，很可能是现在把这个作为常见不良反应纳入到问卷调查里去了。 总的来说这些研究显示增强针确实可以增加抗体，常见不良反应方面也是可以接受的。可以说是符合FDA之前提供的增强针免疫桥接实验指导思想。 但对于增强针，辉瑞自己也很清楚，很重要的问题是现在是不是需要的时候。所以它也提供了很多流行病学数据，有一定的挑选成分，为什么，因为它挑了一系列显示疫苗有效性虽时间出现下降的研究。 除了以色列的研究，它另外着重强调了和Kaiser合作的一项研究，显示在美国，随着时间的推移，疫苗有效性出现了下滑，到了50-60%左右。要注意的是，即便是这项辉瑞作为增强针非常必要的最关键证据，里面显示疫苗对重症的保护仍然非常好。 还有一项研究是在FDA要求下做的。辉瑞之前的三期临床试验，之前安慰剂组的人不是后来打了疫苗了吗？那么相对最开始疫苗组的人，这些安慰剂组的人不就是晚接种疫苗吗？这样在这个三期临床试验里，就有了一队平均接种时间4.7个月的人，与另一队平均接种9.8个月的人。FDA就说，你去看看，这两组人，从7月1号到8月31号，感染率有区别吗？辉瑞去分析了一下，说相对接种9.8个月的人，4.7个月的人有效性有26%。感染风险确实是接种9.8个月的人更高。它还提出一个假设，如果你5个月时有效性是70%，那么10个月时就可能下降到60%以下了。 不过FDA最这个研究做了更详细的解释。所谓的5个月对10个月有26%有效性，应对的是5个月对10个月，相对感染风险是73%。如果你假设10个月有效性是80%，那么5个月有效性是86。之前辉瑞三期临床试验，说每两个月有效性下降6%，4-6个月的时候有效性只有84了。这倒是对上了，但反应出来的问题就是，5个月与10个月之间的实际差异真的很小，所谓的随时间有效性下降，程度并非辉瑞宣传的那么夸张。 从这些数据来看来看，增强针的必要性是个主要争议点。大部分研究指向的是防感染或轻症有一定下降，程度还不明确，重症防护仍然非常好。增强针的有效性比较明确的是可以增加抗体，安全性在常见不良反应上与第二针类似。但罕见不良反应如心肌炎并不确定。然后以色列的保护作用现在体现在60岁以上的人。 增强针的批准问题，仍然会集中在必要性，以及是否有足够的有效性安全性数据支持增强针利大于弊。